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Gerinnungsstörungen bei Krebskrankheiten

Bereits 1865 wurden von Trousseau erstmalig vermehrte Thrombosen bei Patienten mit Krebskrankheiten beobachtet. Krebskrankheiten haben vielfältige Einwirkungen auf das Gerinnungssystem, mit Thrombosen sowohl im venösen System einschließlich Lungenembolien, als auch im arteriellen System einschließlich Schlaganfall und disseminierter Koagulation (einer ausgedehnten verbreiteten Gerinnung) in den Gefäßen.Von 1995 bis 2003 hat die Häufigkeit von venösen Thromboembolien um etwa 28% zugenommen und wurde so zur zweithäufigsten Todesursache von Krebspatienten.

Ständige Risikofaktoren

Krebspatienten leiden unter einer Anzahl von tumorbedingten Veränderungen, welche die Gerinnung beeinflussen, verursacht durch die Art des Tumors, Tumorwachstum, Gefäßneubildung mit verschlechterter Endothelbildung (Epithel = stoffwechselaktive, einschichtige zelluläre Auskleidung aller Blutgefäße.), fehlerhafter  Knochenmarkbildung, Eiweißmangel, Metastasenbildung mit Organschäden oder tumorvermittelter Aktivierung des Gerinnungssystems einschließlich der Blutplättchen. Zusätzliche Risikofaktoren sind Thrombophilie (Neigung zu Thrombosen), Antiphospholipidsyndrom und früher durchgemachte Thrombosen und Thromboseneigung in der Familie.Diese Risikofaktoren werden zusammengefasst zu den andauernden Risikofaktoren.

Wann ist das Thromboserisiko erhöht?

Das Thromboserisiko ist am größten während Operationen, Bettlägerigkeit wegen internistischer Erkrankungen, vermehrt bei Infektionen, Nierenkrankheiten, Lungenkrankheiten, Anämien, Adipositas, schlechtem Allgemeinzustand, bei Chemotherapie, insbesondere bei  Neutropenie (Verminderung der neutrophilen Leukozyten.), Leukozytenzahl über 1100, und Thrombozytenzahl über 350000,  bei Hormontherapie, besonders auch unter Therapien mit z.B. Thalidomid und Lenalidomid, weiterhin bei Langzeitanwendung zentraler Venenkatheter, wobei das Risiko mit dem Krankheitsbild wechselt.Diese Risikofaktoren werden zusammengefasst zu den  vorübergehenden Risikofaktoren.Am häufigsten treten venöse Thrombosen auf. Dominieren die andauernden Risikofaktoren, ist mit deutlich mehr Rezidiven zu rechnen als bei Thrombosen, die durch vorübergehende Risikofaktoren ausgelöst sind.

Ziel ist es,  Risikoprofile zu erstellen

Eine gesicherte Therapie und Prophylaxe wird weiterhin diskutiert. Da die Mehrzahl der Tumorpatienten keine Thrombosen bekommt, ist es ein Ziel, Risikoprofile zu erstellen, um die Patienten zu erkennen, die einer gezielten Prophylaxe bedürfen.Hierzu wurden so genannte „scores“ (Punkte) entwickelt und der D-Dimertest verwandt, die eine gewisse Wahrscheinlichkeit der Vorhersage ergeben. Eine individuelle Diagnostik bleibt jedoch weiterhin erforderlich (z.B. venöser Ultraschall, Computertomographie, Kernspintomographie). Bei Niedrigrisiko-Patienten ist eine Behandlung mit Gerinnungshemmern höchstwahrscheinlich nicht von Nutzen.Bei Hochrisikopatienten ist sie notwendig, ähnlich wie z.B. bei Patienten, die operiert werden.

Patienten, bei denen ohne erkennbare Ursache tiefe Venenthrombosen auftreten, haben ein erhöhtes Risiko, eine bislang unbekannte Krebserkrankung zu haben. Leider haben etwa 70% dieser Patienten bereits ein so fortgeschrittenes Stadium, dass kurative Behandlung kaum mehr in Frage kommt.

In einer durchgeführten Studie wurde durch  Tumorsuche kein Überlebensvorteil festgestellt. Diese Patienten sollten individuell überwacht werden.

Behandlung der Thrombosen

Patienten mit Thrombosen sollten sofort antikoaguliert werden. Die Therapie kann mit gewichtsadaptierter Dosis von unfraktioniertem Heparin,  eher mit niedermolekularem Heparin, ggf. auch mit Fondaparinux eingeleitet werden.  Meist wird niedermolekularem Heparin der Vorzug gegeben (ggf. dosisadaptiert bei Niereninsuffizienz) wegen des geringeren Auftretens  einer heparininduzierten Thrombozytopenie  und auch wegen eines einfacheren Überganges zu ambulanter Therapie.

Ambulant kann ggf. auf Vitamin K-Antagonisten umgestellt werden, z.B. auf  Phenprocoumon  oder Acenocoumarol. Die Umstellung sollte jedoch mit niedrigen Dosen begonnen werden, um dann einen  INR-Zielwert von 2-3 zu erreichen.

Eine Gerinnungshemmung ist allerdings kontraindiziert (nicht angezeigt) bei Patienten mit akuten Blutungen, ggf. auch bei bestimmten Krebsarten wegen eines hohen Blutungsrisikos. Bei Kontraindikationen können Vena Cava-Filter  (Schirm zum Aufhalten von Thromben in der großen Hohlvene)  zur Verhinderung von Lungenembolien appliziert werden.

Eine thrombolytische Therapie ist mit einem 3-fach höheren Blutungsrisiko verbunden gegenüber normaler Antikoagulation. Eine durch Katheter lokal applizierte Thrombolyse - zur Auflösung eines Gerinnsels - kann auch bei Krebspatienten durchgeführt werden, sollte aber nur bei Patienten in lebensbedrohlichen Situationen oder zur Rettung von Gliedmaßen angewandt werden.

Dauer der Behandlung

Nach Beginn der Thrombosebehandlung sollte die Behandlung für 3 bis 6 Monate  durchgeführt werden, je nach individuellem Risiko. Die weitere Langzeitbehandlung mit Gerinnungshemmern (Phenprocoumon/Acenocoumarol) hat gegenüber niedermolekularem Heparin ein etwas höheres Risiko für Rezidive und Blutungen  und sollte daher individuell angewandt werden.

Postoperativ sollten die Patienten mit Krebserkrankungen länger als die üblichen sieben Tage antikoaguliert werden, ebenso internistische Patienten,  je nach Risiko drei Monate oder sogar länger.

Ebenfalls prophylaktisch antikoaguliert werden sollten besonders ambulante Patienten mit sehr hohem Thromboserisiko, ggf. lebenslang.

Insgesamt sind die Ergebnisse der Studien noch uneinheitlich, weitere  Studien sind erforderlich.

Gerinnungshemmung bei Krebspatienten ohne Thrombose

Das erhöhte Thromboserisiko entsteht durch eine Aktivierung der Koagulations-Kaskade, wodurch eine vermehrte Gerinnbarkeit des Blutes (Hyperkoagulabilität) resultiert.

Krebserkrankungen und Thrombosen hängen zusammen durch vielfältige krankhafte Lebensvorgänge und gestörten Funktionen im menschlichen Organismus (pathophysiologische Mechanismen).

Tumorkrankheit und Gerinnung sind eng miteinander verbunden durch Aktivierung von Thrombin- und Fibrinbildung. Tumorzellen wirken direkt: durch Freisetzung von Stoffen, die die Gerinnung verstärken. Sie wirken indirekt: durch Aktivierung der verschiedensten Organsysteme, die Einfluss auf die Gerinnung nehmen, wie Aktivierung von Endothelzellen (s.o.), Leukozyten  und  Blutplättchen durch Zytokine (körpereigene Stoffe des Immunsystems) und  (um einen Eindruck von der Komplexität dieser Vorgänge zu geben, z.B.)  durch die Bildung von Faktor X – aktivierenden Zysteinproteasen,  Mucinglykoproteinen und zirkulierenden Gewebefaktor (TF) enthaltenden Mikropartikeln. 

Die Molekular- und Gewebefaktoren und  ihre Wechselwirkungen mit dem Verhalten bösartiger Zellen und dem erhöhten Gerinnungsstatus dieser Zellen werden derzeit erforscht.

Gerinnungshemmer können die Lebenserwartung verlängern.

Nachdem es Hinweise gibt, dass Behandlung mit Gerinnungshemmern bei gewissen Tumoren die Lebenserwartung unabhängig von der Vermeidung von Thrombosen verlängern kann, wird die Einwirkung dieser Therapie auf Tumorvergößerung, eindringendes Wachstum des Tumors, Metastasenbildung und Gefäßneubildung aktiv untersucht. Mit neuen Ergebnissen ist zu rechnen.

Viele Fragen bleiben noch ungeklärt

Trotz der wissenschaftlichen Fortschritte bleiben noch wesentliche Fragen ungeklärt.

Weitere klinische und labormäßige Messgrößen mit der Entdeckung neuer Biomarker zur besseren Identifizierung von Risikopatienten sind erforderlich.

Neue Studien müssen durchgeführt werden mit den einzelnen verschiedenen Tumorarten und Tumorstadien, um Nutzen und Risiken der Therapie und Prophylaxe von Thrombosen mit   verschiedenen neuen Antikoagulantien festzustellen  einschließlich  ihrer kurativen Wirkung  auf die Grunderkrankung.

Wünschenswert wären oral einnehmbare Antikoagulantien mit guter Wirkung, fixer Dosierung, nicht mehr notwendigen regelmäßigen Laborkontrollen und  wenigen Interaktionen mit anderen Medikamenten und mit Nahrungsmitteln. 

Bis dahin sollten Patienten mit Krebsleiden eine leitliniengerechte Therapie und Prophylaxe erhalten.

Verfasser: Dr. med. Dieter  Möllenhoff, Institut für angewandte Telemedizin (IFAT), Herz- und Diabeteszentrum NRW, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, Georgstr. 11, 32545 Bad Oeynhausen (Juli 2010)

Abbildung: Einwirkung eines Tumors auf die Thrombusbildung (Grafik: medicalvision, Essen)